工艺验证前的风险评估策略与方法系列之五

   

导读:在阅读谭宏宇老师在蒲公英智库班分享课程关于《工艺验证前的风险评估策略与方法》最后一篇系列之五前,建议先阅读系列之一、二、三、四。

延伸阅读:

(二)拆分工艺步骤,确定关键质量控制点

板蓝根取工艺包括称量、投料、煎煮/过滤、合并浓缩液、醇沉、过滤是/离心、回收乙醇/浓缩、收膏。关键质量控制点如下:

1、称量、投料

称量、投料必须进行控制,因为称量、投料的处方量准确与否,涉及到后续药品的有效性。要按处方称量投料,准确称量、双人复核。

2、浓缩

第二个控制点是浓缩。因为要求相对密度1.20。但是它是一个点,我们在实际操作过程中很难做到。那么我们会给出一个相对严谨的围,即1.20±0.05

3、醇沉

第三个控制点是醇沉,因为它涉及到颗粒最后物质基础的问题。

1)验证过程中确保混合是否均匀,在工艺验证时一定要在不同点取样,证明其均匀性。

2)控制含纯量为60%,这不仅是法规的要求,也是质量的要求。

4、过滤/离心

这是第四个控制点。过滤/离心,使上清液与沉淀物分离。上清液必须澄清。因为颗粒剂需要检测溶化性,其溶化后澄明度在法规上有规定。

5、回收乙醇/浓缩

这是第五个控制点。回收醇含量90%以上,这关系到两个方面的风险。

1)如果含醇量达不到90%上,乙醇在下一次套用时会降低下一批醇沉效果,也会造成里面含的杂质过多。

2)如果含醇量达不到90%上,说明回收醇能力不足,这样会使生产成本升高。

相对密度定为1.25±0.05,运用密度计进行测量。因为要考虑系统误差,各企业根据自己不同的工艺控制条件和手段,把系统误差加进去,来制定这个范围。

6、收膏率

最后一个控制点是收膏率的控制。一般制38-45%,这既是操作参数,又是工况参数。如果收膏率超过限度要进行偏差调查。

(三)评估方法

借鉴FMECA,开展对工艺规程的评估。之前已经讲了验证的对象是工艺规程,那么评估的对象也是工艺规程。实际上就是用一种理论推导的方式,来证明工艺规程的可行性。

 FMECA的原理是,风险要素一旦失败,从严重性、发生的频次、可发现性这三点着手进行风险评估。将这三项的乘积作为风险指数。根据风险指数来确定风险等级的大小。

(四)评估标准

评估的标准的的制定可以根据两方面:一是量化评估,即根据以往的历史数据的统计,制定一个量化的评估标准。二是主观评估,当没有数或数据不够、不具有统计学意义时,则进行主观评估。

在评估的时候,从危害性(S)、发生频次(O)、可发现性(D)进行,每个方面把风险等级分为四级,即高、中、低和无。打分为12345

具体可参照上图所示,再额外强调三点。

1、危害性检(S)中高风险的第四条:检验、监测指标超过内控限。

检测结果超过内控线是不可接受的,需要启动OOS调查。有的企业把超过法定标准,作为OOS调查;有的企业把超过内控标准作为OOS调查。从科学角度讲,企业制定内控标准的目的是防止接近法标限,防止将可能带有一定风险的产品放行到市场。

2、主观评估时,为了更充分地反映客观性,应至少三个人,采取头脑风暴的方法,依据各自的知识和经验进行评判。

3、可发现性(D中高风险的第一条:关键影响因素无监控措施。

监控措施要包括所有的监控手段。如:检验、监测、复核、QA监督、监控录等,发现生产操作过程当中可能造成偏差及原因。

(五)质量控制标准和取样策略评估

依然以板蓝根提取工艺为例讲解,对拆分以后的工艺步骤进行风险评估。要明确每一步的工艺目的,然后基于目的制定质控标准及取样方法。将每一步的评估标准与工艺规程一一对照,进行风险评价,确定工艺规程中规定的内容能否有效控制潜在的风险。

以“醇沉、过滤/离心”为例。

1、工艺目的

去除醇不溶性杂质。

2、质控标准

能否够有效地除去醇不溶性的杂质,质控指标有两个,一个是含醇量;另一个是澄清度。对于含醇量,制法中规定为60%,实际上不可能准确无误的调到0%,所以质控标准制定为60±2%

3、取样方法

搅拌后,取样1/次,用醇度计检测。

4、风险分析

含醇量是至关重要的因素,准确与否直接影响到物质基础,也直接影响到颗粒的溶化性。如果检测不准确,或取样不具有代表性,会影响药品有效性。

根据工艺规程,会发现缺少对上清液的澄清度检查。所以我们认为这个工艺规程是有瑕疵的。因为醇沉涉及到有效性的问题,所以它的危害性,根据前面的评估标准,将其评估为3分。

对于发生的频次而言,因为没有历史数据的统计。我们认为检测不准确,或取样不具有代表性的发生的频次比较高,不可能完全杜绝,有一定风险的,将其评定为2分。

对于可发现性而言,如果观测醇沉的效果,可发现性是比较强的。但是,对于取样是否具有代表性可发现性差。用醇度计检测纯度时,误差比较大,检测的准确性可能没有很好的保障。所以我们认为可发现性的风险较高,评估为3分。

对于醇沉这一步来说,把三个风险因素的得分相乘得18分。风险指数按照等比数列的等级来排,为“L”,低风险等级。

4、验证中追加措施

评估出有风险,不论高风险、中等风险还是低风险,都要在验证的过程采取一定的追加措施。针对醇沉这一步的追加措施,验证过程中搅拌以后,连续取三份样,分别检测纯度,目的是防止取样不具有代表性或检测不准确。如果三份样品的检测结果RSD符合要求,验证结束以后可正常实施工艺规程的操作,即取一份样品;如果追加的措施在验证过程中,取的三份样品检测结果差异很大,则证明此处风险较高,有必要将工艺规程改为取三份样品,计算检测结果的RSD及平均值。

5、验证中追加质控标准

澄明度不好等于醇沉效果不好。因此在验证时要追加对上清液澄清度的检测。在工艺规程中没有澄明度这个检验项目,故需要将其固定到工艺控制的过程中,作为质控标准写入工艺规程。

(六)工艺方法和工艺参数评估

工艺是为实现产品质量设定的技术控制条件。包括:工艺步骤,工艺方法和工艺参数,在评估时,要明白工艺操作步骤是为了什么,具体怎么做。

有些业内人士认为,参数就是方法的一部分,这样理解也可以。但是从评估的角度来讲,方法是一个笼统的说法,比如水提醇沉法。收集水提醇沉里面涉及的各种参数,才是工艺参数。在评估的时候把两者分开,会更加清晰一点。

以投料为例讲解。

投料的工艺目的是是按照标准处方进行投料。如果投料不准,疗效就会受到影响。因为板蓝根颗粒是口服的,不涉及到安全性问题,那么投料采取的方法,是磅秤称量、双人复核,工艺参数就是百分之百的处方量。这里有一个问题,处方量领料量还是投料量。从严格意义上来讲,处方量应该是投料量,而不是领料量。

投料这一工艺步骤,存在的风险是,如果称量不准,会影响有效性。工艺规程也有可能存在风险,即:工艺规程当中缺少对投料的参数控制措施。

在操作层面上,投料和称量是两个环节。投料量并不等于称量量。而在我们的批生产记录里通常不记录投料量,也没有监控措施。

在提取车间,操作过程是比较粗放的,比如称量都是用磅秤,相差几百克,也是经常的事情。由于投料量比较大,袋数比较多,也经常会发生漏投的现象。从危害性上讲,投料量跟药品的有效性直接相关,如果不准确,其危害性评估为3分;发生频次也比较高,同样评估为3分;就可发现性而言,这种现象比较容易发现,因为从投料结束到清场开始,这个过程能及时发现,评估为2分。三者乘积得18分,风险等级为低风险。追加工艺措施为增加投料量的复核措施。即:称量是一个工艺步骤,要进行复核;投料是另一个工艺步骤,同样需要复核。

具体措施:

1)从称量开始进行控制,记录领料的在总件数。

2)称量时记录毛重。

3)在投完料后呢,记录空袋总件数,称量空袋的毛重。

4)称量前后毛重相减,即是投料量。

(七)工艺操作对工艺方法和参数的可控性评估

工艺操作是为了保证工艺方法和工艺参数的实现。

仍然以醇沉为例进行讲解。

      1、工艺参数:含醇量60±2%,静置24小时。

      2、操作参数:打开乙醇储罐出料阀和醇沉罐进料阀,启动防爆泵向醇沉罐打入乙醇,开启搅拌桨,转速设定为30r/min,读取流量计数值至计算好的乙醇量,停止防爆泵,继续搅拌5分钟,取样检含醇量。当含醇量不足时,计算补加量,按上述操作补加至工艺要求,关闭阀门,静置24小时。

这里需要注意,工艺参数和操作参数之间是有区别的。工艺参数为含醇量60±2%;操作参数为:30r/min、搅拌5分钟。当提取量变化时,或储存罐大小不一样时,转速和搅拌时间是可变的,而含醇量量60±2%一定不能变。操作参数(如转速、搅拌时间等)是为工艺参数(如含醇量等)服务的。

      3、操作注意事项

1)专注流量计读数,不可过量。

2)检查醇沉罐呼吸器通气阀处于打开状态。

3)操作前、中、后均应检查管路、罐体、阀门无泄漏。

      4、偏差纠正

1)当过量加入乙醇超出工艺范围时,应立即报告车间负责人,启动《偏差和纠正管理规程》,并采取纠正措施,经批准,可补加纯化水调节含醇量至工艺范围。

2)其他偏差按《偏差和纠正管理规程》执行。

5、风险分析

规程中没有明确加醇量计算公式和补加醇量计算公式,易产生计算错误,不具可操作性,导致醇沉失败,影响成品质量,如重新加工,导致成本升高。

1)危害性

乙醇超出工艺范围,可能影响成品的质量,可能会导致重新加工,或者因为补救措施造成成本上升。其危害性比较高,评估得分4分。

2)发生频次

如果没有公式,完全由操作人员进行计算,出现错误的可能性比较大,所以其发生频次比较高,评估得分3分。

3)可发现性

醇沉完之后,有取样测量纯度的操作,很容易发现错误。所以可发现性评估为1分。

把以上“醇沉”工艺步骤的评估分值相乘,风险指数得分为12分,风险级别为低风险。需要追加措施,将两个计算公式写入工艺规程中。可以在验证前对工艺规程进行一次修订,作为一个预防措施。

二、风险评估报告

(一)风险评估的目的

(二)风险评估的方法

(三)风险评估的结果

风险评估的结果即为前面我们通过打分得出的风险等级的结果。对于无风险的,从结果列表中删除;对于低、中、高风险的,把每一个的评估结果列在表上。

(四)预防措施的建议

在工艺验证之前,要采取的预防措施,每一条都要详细列出,指定负责人、完成时间以及检查人员。执行风险控制流程,确定措施是否合理,是否在规定时间完成等。

三、根据风险评估报告,制定工艺验证方案

风险评估报告完成,预防措施到位之后,再来制定艺验证的方案。这个过程,可能需要很长时间,因为可能需要补加很多措施。如:修订相应的文件、做小试或中试等。

工艺验证方案,可以包括下面12个方面的内容。

(一)验证目的

(二)工艺描述

(三)条件确认

(四)验证人员与资格确认

(五)CQA标准+额外检测项目标准

(六)验证的取样管理

在验证方案中,取样的描述通常很简略。有些甚至直接描述为“参照XX取样操作规程进行操作”。其实,验证时的取样是非常讲究。为什么不叫取样,而是叫取样管理,因为需要一个系统性的、完整的取样计划。包括取样环节、取样人员、取样地点、取样方法、取样数量等。

取样方法,不单单指具体的取样操作方法,还包括在取样流程中,是按照时间的前、中、后来取样,还是按照体积、形状等因素在上、中、下取样,等等。

所以整个的取样管理需要特别关注。验证的时候,如果取样没有代表性,之后的检测数据就没有了意义。

(七)验证批次与批量

工艺验证中的要求是连续三批,怎么理解“连续”?有的老师认为批号连续就可以,那么如果今年生产一批,明年生产一批,后年生产一批,生产线一共就生产三批,平时不生产,批号是连续的,则毫无意义。连续指的是在一个时间段内的连续,其目的是要求在一个相对稳定的体系的状态下,连续生产的三批才具有代表性、可比性。时间的连续,才有统计学的意义。

如果时间不连续,比如生产三批时,中间插入另一个品种,原先稳定的体系的状态就会发生改变。生产另一个品种时,设备需要调试、参数需要调整,之前保持的整个条件会被破坏。所以连续三批一定是时间上连续的三批。

(八)验证地点/生产线

对于有多条生产线的企业而言,要明确验证的地点/生产线。目的是在面对检查时,提供验证的可追溯性。

(九)验证相关文件确认

验证相关的文件非常庞大,分为与验证相关的直接性文件和间接性文件。对于人、机、料、法、环、保障系统的确认,需要确认的文件非常多,只列入直接相关的文件,不列入间接性相关的文件。

我们只需要将前面所讲的“法”中与验证相关的文件列入,其他文件无需列入。因为在验证前,需要确认的保障条件中,我们只要确认结果,不需要确认各部门打分、评价的过程。

(十)验证偏差处理

依据偏差管理规程进行偏差的管理。

(十一)验证记录要求

(十二)验证报告要求